Fue una de las cuatro personas seleccionadas para la primera facultad del Institute for Advanced Study (Instituto para Estudios Avanzados). Trabajó en el Proyecto Manhattan. Junto con Edward Teller y Stanislaw Ulam, resolvió pasos fundamentales de la física nuclear involucrada en reacciones termonucleares y la bomba de hidrógeno.
Es considerado el padre de la teoría de juegos y publicó el clásico libro Theory of games and economic behavior ('Teoría de juegos y comportamiento económico'), junto a Oskar Morgenstern, en 1944. También concibió el concepto de "MAD" (Mutually Assured Destruction o 'destrucción mutua asegurada'), concepto que dominó la estrategia nuclear estadounidense durante los tiempos de posguerra.
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